Kesuksesan Biaggi di GP250 semakin membuka jalan bagi kariernya di dunia balap. Ia kemudian merangkak naik ke kelas 500cc dan MotoGP.

Namun pembalap yang mengendarai motor nomor 3 ini lebih sering tampil sebagai juara bersaing dengan menempati posisi dua.

Pada tahun pertamanya di kelas 500cc, Biaggi finish di peringkat dua, di belakang pembalap Australia, Mick Doohan.

Pada musim 1999, Biaggi finish di urutan keempat lalu naik ke urutan tiga di musim 2000. Saat itu, ia berada tepat di belakang Valentino Rossi yang menempati urutan dua.

Biaggi kembali berada di belakang Rossi pada musim 2001, namun kali ini di posisi dua.

Secara total, Biaggi naik podium sebanyak 13 kali. Namun selama kiprahnya di kelas 500cc, ia tak sekalipun meraih gelar juara dunia.