Danny Guthrie bergabung bersama Liverpool dari level junior dan akhirnya resmi bergabung dengan tim senior pada 2006. Ia melakoni debut saat The Reds menghadapi Wrexham dalam pertandingan pramusim ia dipasang sebagi gelandang kiri.

Ia kemudian memperkuat Liverpool untuk pertama kalinya di ajang Liga Primer Inggris pada 25 Oktober 2006. Saat itu Liverpool menghadapi Reading dan Guthrie menggantikan Mohammed Sissoko, eks Liverpool yang juga sempat bergabung dengan Mitra Kukar, di menit ke-26.

Turun dalam debutnya untuk Liverpool di Liga Primer Inggris, Guthrie sukses mengantarkan Liverpool menang 4-3 atas Reading. Guthrie tercatat juga pernah turun di Liga Champions saat Liverpool menghadapi Galatasaray pada 5 Desember 2018.