Barcelona dalam play-off fase knock-out Liga Europa musim ini harus menghadapi lawan yang berat. Mereka diundi bertemu Napoli, salah satu kandidat juara Liga Italia 2021/2022.

Sepanjang sejarah kedua klub berdiri, Napoli dan Barcelona baru bertemu dua kali di ajang resmi. Tepatnya pada babak 16 besar Liga Champions 2019-2020, di mana La Blaugrana berhak menepuk dada usai menang 4-2 secara agregat atas l Partenopei.